Estrógenos y dolores articulares

Estrogenos y dolor

Ensayo aleatorio de la Iniciativa de Salud de la Mujer sobre estrógenos y dolores articulares no controlados. A pesar de que los dolores articulares son frecuentes después de la menopausia, no se ha demostrado que los estrógenos desempeñen un papel en este proceso.En el experimento WHI, se sometió a las mujeres que se habían sometido a una histerectomía a una prueba de estrógeno solo. Los resultados demostraron que las hormonas pueden afectar significativamente a los síntomas de las articulaciones. Se contrastó a las mujeres con dolor articular severo o moderado con las que no tenían molestias. En comparación con un placebo, el estrógeno tuvo un efecto marginalmente positivo sobre las molestias articulares al cabo de un año (P0,04). El análisis de las mujeres adherentes tras la intervención reveló que aproximadamente un 5% más de mujeres tratadas con estrógenos no tenían molestias articulares (P=0,001). El actual análisis del ensayo WHI se suma a estos hallazgos. Ahora, se evalúa la gravedad de las molestias articulares y se evalúa en serie. Esto incluye la frecuencia y la gravedad de la inflamación de las articulaciones. Estos resultados comparan a las mujeres tratadas sólo con estrógenos frente a las tratadas con placebo después de un año (todas las participantes), tres años y seis años (en un subgrupo del 9,9% de participantes seleccionadas al azar que tenían evaluaciones de problemas articulares). Tanto los análisis por intención de tratar como los que controlan la adherencia pueden comparar los resultados.

El objetivo del estudio era determinar si el estrógeno por sí solo puede influir en la incidencia o gravedad del dolor y la inflamación articular de las mujeres posmenopáusicas. La Iniciativa para la Salud de la Mujer, una investigación clínica aleatoria controlada con placebo que investiga el uso de estrógenos solos en mujeres posmenopáusicas que se han sometido a una histerectomía, puede utilizarse para analizar esta asociación en mayor profundidad.

Métodos del ensayo de estrógenos solos del WHI

Otros artículos han discutido el diseño de investigación del ensayo WHI y los métodos para analizar sólo el estrógeno. El experimento, doble ciego y controlado con placebo, se llevó a cabo en 40 clínicas estadounidenses y estuvo abierto a mujeres de entre 50 y 79 años que se hubieran sometido a una histerectomía previa y que tuvieran una esperanza de vida de al menos tres años sin padecer cáncer de mama. Las mujeres que utilizaban hormonas al inicio de la investigación debían esperar tres meses antes de inscribirse.

Se utilizó un algoritmo de bloques permutados para asignar aleatoriamente a 10.739 mujeres posmenopáusicas a recibir estrógenos equinos conjugados orales (0,625 mg/día) o un placebo. Se ha demostrado que el estrógeno por sí solo puede afectar a las consecuencias primarias de la enfermedad. En su primera o segunda visita anual de seguimiento, se invitó a las participantes en el ensayo de sólo estrógenos a participar en otro experimento aleatorizado y controlado con placebo en el que se evaluaron los suplementos diarios de calcio (1000 mg) y vitamina D (400 UI). Los principales criterios de valoración del estudio pueden verse significativamente afectados por la administración de suplementos de calcio, según informes anteriores. El efecto de los estrógenos sobre los síntomas articulares por sí solos es el tema principal de este trabajo.

El ensayo clínico de sólo estrógenos de la WHI requirió la aprobación de cada una de las instituciones participantes. Cada participante firmó un formulario de consentimiento después de recibir la información completa. La administración de los datos y las evaluaciones estadísticas fueron responsabilidad del Centro de Coordinación Clínica de WHI.

Recopilación de datos

Al ingreso, se recopilaron datos sobre características demográficas, familiares, antecedentes médicos y estilo de vida mediante cuestionarios autoinformados. Se utilizó un cuestionario administrado por un entrevistador para evaluar el consumo de suplementos y medicamentos. Mediante una formación centralizada y un proceso documentado, el Centro de Coordinación de WHI proporcionó una recogida de datos uniforme.El equivalente metabólico pudo elaborarse utilizando el cuestionario de actividad física (MET). Los profesionales médicos midieron la altura, el peso y la masa corporal de los pacientes para calcular su IMC. Para calcular la ingesta diaria total de calcio y vitamina D se utilizó la suma del consumo dietético (estimado mediante un cuestionario de frecuencia de alimentos de Block modificado) y la ingesta autodeclarada de suplementos y medicamentos recetados.Los síntomas articulares fueron evaluados por todos los participantes mediante un cuestionario al inicio del experimento y en cada visita anual. Para evaluar las molestias articulares a los 3 y 6 años, después de que las pacientes hubieran terminado el ensayo clínico aleatorio de sólo estrógenos, se seleccionó una submuestra aleatoria del 9,9% de las participantes. Las encuestas se entregaron a toda la población del ensayo clínico. Las participantes que no eran de raza blanca tenían una probabilidad seis veces mayor de ser elegidas. El dolor articular y los síntomas asociados se evaluaron de forma independiente y se clasificaron según su intensidad (de leve a grave) y su presencia (sí/no). Las puntuaciones de la gravedad del dolor y la inflamación articular se determinaron como una media de 0 (ninguno), 1 (leve), 2 (moderado) y 3 (grave).

La información sobre los resultados clínicos se obtuvo mediante visitas clínicas semestrales y anuales. Las citas clínicas anuales también incluían el recuento y pesaje de los comprimidos devueltos como indicador de adherencia.Las pacientes ingresaron entre 1993 y 1998. Las intervenciones con estrógenos y placebo finalizaron el 29 de febrero de 2004, tras 7,1 años de seguimiento. Casi todos los datos hasta el sexto año y todos los datos hasta el tercer año se basan en la intervención activa. El experimento de los suplementos de calcio y vitaminas se asignó aleatoriamente a 6.176 de las 10.739 mujeres del ensayo de sólo estrógenos. Cada día, recibieron un placebo emparejado o 1.001 mg de carbonato de calcio combinado con 400 UI de vitamina D.

Evaluación estadística

Los síntomas articulares se analizaron utilizando toda la información disponible. Las molestias articulares (dolor/inflamación) se compararon en cuanto a gravedad y frecuencia utilizando la asignación de grupos al azar (activo o placebo). En una investigación para comparar la frecuencia de tener cualquier síntoma frente a aquellos sin ningún síntoma, se utilizó el modelo de regresión logística. En este modelo se realizaron ajustes por edad y raza/etnia. También se comparó la puntuación media de los síntomas en modelos de regresión lineal no ajustados y en modelos de regresión lineal ajustados que tuvieron en cuenta la edad, el IMC, el calcio de WHI y la participante en el ensayo de suplementos de vitamina D. Una respuesta de “ninguno” equivale a cero y “grave” equivale a tres. Las puntuaciones entre la línea de base y el seguimiento se dedujeron utilizando la misma fórmula. Para situar estas variaciones en un contexto clínico, se utilizaron modelos de regresión para hallar las variaciones anuales del dolor articular y el edema.

El análisis de sensibilidad examinó el impacto de los estrógenos en las participantes del estudio que no tomaron su prescripción según lo prescrito. Seis meses después de que el sujeto dejara de cumplir la prescripción, se interrumpió el seguimiento. Se tomó menos del 80% de la medicación del estudio, y la falta de adherencia se indicó con el inicio de una terapia hormonal no protocolizada.En cada análisis se utilizó SAS 9.1.3. Cada valor P tenía dos caras. Los valores P de 0,05 o menos se consideraron significativos. El estudio WHI se ha registrado en Clinicaltrialsgov como NCT000000611.

Discusión

En los ensayos clínicos aleatorizados, los análisis post-hoc revelaron que las usuarias de estrógenos solos experimentaron una disminución estadísticamente significativa del dolor articular en comparación con las usuarias de placebo. Los estudios que tuvieron en cuenta el cumplimiento revelaron una mayor relación entre el uso de estrógenos y menos molestias articulares. En un ensayo clínico aleatorio, las mujeres posmenopáusicas que utilizaban sólo estrógenos experimentaron una disminución estadísticamente significativa, aunque menor, de las molestias articulares. Las participantes en el grupo de sólo estrógenos mostraron tener inflamación articular con más frecuencia, aunque los análisis ajustados a la adherencia atenuaron este efecto.La intensidad del dolor articular, la inflamación articular y la gravedad de los síntomas articulares se incluyen en este trabajo, que amplía los resultados de ensayos anteriores. Además, se añaden análisis seriados y de adherencia. Para todas las pacientes del grupo de sólo estrógenos al cabo de un año, los análisis por intención de tratar revelaron una disminución estadísticamente significativa de la frecuencia de las molestias articulares. Los análisis anteriores no incluían a las mujeres con dolores articulares leves. A pesar de ser inferiores a las del grupo de placebo, las puntuaciones de dolor articular del estrógeno solo son, sin embargo, significativamente mayores que el aumento de las puntuaciones de dolor articular de 2017 a 2018.

Aunque pueda parecer contradictorio, los aparentes efectos contradictorios que el estrógeno solo tiene sobre la inflamación y las molestias articulares (reducción frente a aumento) pueden ser atribuibles a las mediciones autoinformadas de los síntomas articulares. El dolor articular autoinformado es compatible con las evaluaciones de la osteoartritis en las radiografías y en los entornos clínicos. Se ha discutido si el edema autoinformado y los cambios articulares están relacionados. La relación de los estrógenos solos con la disminución de las molestias articulares se vio reforzada por los análisis que controlaban la adherencia, mientras que la asociación de los estrógenos con el aumento del edema articular disminuyó.Los efectos beneficiosos del estrógeno solo sobre el dolor articular han sido respaldados por los resultados de otros ensayos aleatorios del WHI. Las mujeres que recibieron sólo estrógeno vieron considerablemente menos apariciones de artritis reumatoide que las que recibieron estrógeno y progesterona. Sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas en los casos (HR 0,69; 95% CI 0,41-1,14; P=0,149). El experimento también reveló que las usuarias de estrógenos solos experimentaron tasas significativamente menores de sustituciones de cadera y rodilla. En el caso de los estrógenos solos, hubo 222 casos de 576 y 269 casos, respectivamente. P=0.149.

El experimento del WHI de estrógeno más progestina se llevó a cabo en mujeres con el útero intacto, lo que contrasta con los resultados del ensayo del WHI de estrógeno solo. El uso de la terapia hormonal combinada, la frecuencia de la artroplastia o cualquier otro factor no se asociaron. La disparidad en los estudios hormonales del WHI demuestra que los hallazgos actuales se basan únicamente en un régimen de hormona equina conjugada, 0,625 mg/día, entre mujeres que se habían sometido a una histerectomía previa. Los ensayos hormonales del WHI no pueden generalizarse a otros regímenes hormonales o períodos de tratamiento.Las pruebas biológicas de una relación estrógeno-dolor articular las proporcionan las investigaciones clínicas sobre el estradiol, sus metabolitos y el riesgo de osteoartritis. En una investigación de 842 mujeres pre y perimenopáusicas, se descubrió que las mujeres con osteoartritis diagnosticada radiográficamente tenían concentraciones de estradiol más bajas que las mujeres sin osteoartritis (OR 1,88; IC del 95%: 1,07-3,51).Los estudios observacionales que analizaron la conexión entre la medicación hormonal y los problemas articulares, como la artritis, arrojaron resultados contradictorios. No ha sido posible agrupar los datos debido a su variabilidad en cuanto a las medidas de resultado y las poblaciones estudiadas. Pero había pruebas que apoyaban la idea de que tanto los estrógenos endógenos como los exógenos podían afectar al estado de las articulaciones. El estrógeno exógeno tiene un impacto leve en el dolor articular, según los resultados recientes de un ensayo clínico aleatorio, aunque se requieren más estudios. Deben discutirse los peligros y los beneficios de la terapia con estrógenos para este fin, y debe aconsejarse utilizar la menor cantidad durante el mayor período de tiempo posible en consonancia con el objetivo terapéutico.

El estrógeno puede ayudar a disminuir la inflamación y el recambio de cartílago, según las investigaciones preclínicas y clínicas. Estos son los métodos más probables por los que el estrógeno afecta al dolor articular. La correlación entre los niveles de estrógeno y las molestias articulares podría confirmarse con nuevas investigaciones. Esto podría dar lugar al desarrollo de un modelo clínico que pueda aplicarse para identificar rápidamente posibles opciones terapéuticas relacionadas con las articulaciones. Los estudios clínicos y preclínicos implican que los estrógenos pueden alterar los circuitos implicados en la percepción del dolor.Estos hallazgos son principalmente pertinentes para las mujeres que se sometieron a una histerectomía previa y experimentaron síntomas climatéricos limitantes al inicio de la menopausia. Los análisis recientes de los subgrupos del ensayo aleatorio WHI y los datos de seguimiento de los estrógenos solos han revelado una relación beneficio/riesgo favorable para el uso de estrógenos durante unos 5 años. Las mujeres que consideren el uso de estrógenos solos en esta situación deben tener en cuenta el impacto modesto pero beneficioso sobre los problemas articulares.

Estos hallazgos podrían arrojar luz sobre el origen de los problemas articulares provocados por los inhibidores de la aromatasa. Los inhibidores de la aromatasa tienen un impacto considerable en las cantidades de estrógeno en la sangre, lo que puede empeorar las artralgias. Se ha demostrado que los estrógenos exógenos disminuyen la frecuencia de los dolores articulares, lo que apoya la hipótesis de que estas artralgias pueden estar influidas por los niveles de estrógenos circulatorios. No se aconseja el uso de estrógenos solos para tratar los síntomas relacionados con el dolor articular provocado por los inhibidores de la aromatasa porque no está claro si los estrógenos pueden tener un impacto en la recidiva del cáncer de mama en mujeres a las que se les ha extirpado el pecho.El grupo de estudio amplio, bien caracterizado y étnicamente diverso, así como los diagnósticos seriados de síntomas articulares realizados en el marco de un instrumento cuantitativo aplicado prospectivamente, son los puntos fuertes del estudio. Estos resultados se basan en análisis post-hoc porque los síntomas articulares no eran uno de los objetivos principales del estudio. Las medidas utilizadas en este estudio para medir el dolor y el edema articulares no se han contrastado con otros instrumentos ni se han verificado.

Conclusión

Según estudios recientes, los estrógenos por sí solos pueden reducir de forma estadísticamente significativa pero modesta el dolor articular en las mujeres sometidas a histerectomía.

Preguntas frecuentes: